在谈癌色变的年代，安全可行的新疗法出现，无疑令人兴奋。
CRISPR 基因编辑技术自兴起以来，曾被认为是凌驾于人类伦理之上的科技界“禁忌”，也一次次做出突破，让不可能成为可能。
2016 年，四川大学华西医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任卢铀教授团队使用 CRISPR 技术编辑非小细胞肺癌患者 T 细胞 PD-1 基因的首个人类 I 期临床试验开始。
如今，这一先创性临床试验的结果（ClinicalTrials.gov NCT02793856）终于公布。当地时间 2020 年 4 月 27 日，卢铀团队在《自然》杂志发表了题为 Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer（利用 CRISPR 技术编辑非小细胞肺癌患者 T 细胞的安全性和可行性）的论文。
“这是令人兴奋的一步”
我们与癌细胞之间的斗争，本质上是一场“攻防战”，而冲在前线的便是人体免疫器官和组织中的 T 淋巴细胞（T 细胞）。
理论上，癌细胞入侵之时，人体“巡逻兵”T 细胞能够发挥免疫功能，抵御疾病感染。但实际上，消灭狡猾的癌细胞绝非易事。
或许，利用某种先进技术提高 T 细胞的战斗力，就能打赢这场仗？
顺着这个思路，CAR-T 免疫疗法（嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法）便问世了。2010 年，世界“CAR-T 之父”、权威癌症免疫专家 Carl H. June 开始了 CAR-T 治疗的临床研究；2011 年，Carl H. June 团队更是利用这项技术从死神手中救回急性白血病复发的小女孩，这位世界首例 CAR-T 临床病人至今健康地生活着。
癌症竟能被治愈，那么利用基因编辑技术是否也能做到呢？
也许大家还记得，2018 年 11 月 26 日，第二届国际人类基因组编辑峰会召开的前一天，南方科技大学生物系副教授贺建奎宣布，一对基因编辑婴儿已于 2018 年 11 月健康诞生。
当时，这一事件掀起了科学研究伦理的滔天巨浪，100 多名科学家更是发表联合声明表示坚决反对与谴责。最终，贺建奎等人也被依法追究刑事责任。
实际上，在贺建奎的尝试之前，和基因编辑相关的伦理学争论就没停过。
雷锋网了解到，擅长肺癌、食管癌等胸部肿瘤的精确立体放疗、放化综合治疗以及生物靶向治疗的卢铀教授尝试将基因编辑技术运用到非小细胞肺癌的治疗当中，这和此前我国科学家改造人类胚胎基因组的做法一相比较，可以说是比较“保守”了，但仅仅是审核也用了半年时间。
【《自然》杂志当时对该试验的报道】
2016 年 7 月 6 日，卢铀教授的这项临床实验获得了医院伦理审查委员会的批准。2016 年 8 月 26 日，这一划时代的全球首个 CRISPR 人体试验便正式开始。2016 年 10 月 28 日，卢铀教授完成了世界首例基因编辑细胞人体注射。
全球首个人类 CRISPR 基因编辑临床试验即将开始之际，Carl H. June 曾这样评价：
这是令人兴奋的一步。
用 CRISPR 技术编辑非小细胞肺癌患者 T 细胞：安全、可行
卢铀团队发表的上述论文称，利用 CRISPR 技术编辑免疫检查点基因，可以提高 T 细胞疗法的疗效，但首要的任务是了解其安全性和可行性。因此，这一试验的主要终点是安全性和可行性，次要终点是有效性。
这一试验的思路大致是这样的，从患者体内提取 T 细胞，通过电穿孔的方式，向离体 T 细胞共转染 Cas9 质粒和 sgRNA 质粒，从而编辑 T 细胞的 PD-1 基因。
随后，研究人员将基因编辑后的细胞进行扩增，重新注入到患者体内，于是这些细胞便可以进行体内循环，癌症得以被治愈。
雷锋网了解到，该试验共招募了 22 例患者，其中 17 例患者基因编辑后的 T 细胞足够进行回输治疗，最终 12 例患者能够接受治疗。
值得一提的是，安全性方面的考虑在临床试验过程中尤为重要，因此针对临床研究相关的不良反应，有专门的分级标准，这可以更为科学地监测、评估受试者的相关不良反应，从而最大程度地降低临床试验的风险。
具体到这项实验中，在接受基因编辑 T 细胞回输治疗后，所有与治疗相关的不良事件均为 1/2 级。根据下图可以看出，较常见的包括淋巴细胞减少症、疲劳、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、发热、关节痛等等。
另外雷锋网了解到，在医学上有个「无进展生存时间」（Progress Free Survival）的概念，即患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或发生任何原因造成的死亡的这段时间，通常被作为主要终点指标或次要终点指标进行考察，用以判断药物、疗法的疗效，可以说是一种临床试验中的重要衡量指标。
下图是 11 例患者（12 例患者中有 1 位提前退出试验）的中位无进展生存时间（Progress Free Survival）。
具体来讲，中位无进展生存时间为 7.7 周（95％ 置信区间，6.9-8.5 周），中位总生存时间为 42.6 周（95％ 置信区间，10.3–74.9 周）。
同时， 研究团队利用第二代 DNA 测序技术（Next-generation sequencing）对 DNA 分子进行快速测序分析得出，在 18 个候选位点中，脱靶事件的中位突变频率仅为 0.05％（范围为 0-0.25％）。
基于上述数据，该团队得出结论：CRISPR-Cas9 基因编辑的 T 细胞的临床应用通常安全、可行。
不过，研究团队也明确表示，在未来的试验中，使用改进的基因编辑方法，可以提升治疗效果。
值得注意的是，虽然该团队的临床试验是世界首个基因编辑人体实验，但此前就有几个研究团队率先公布了各自试验的结果：
2019 年 9 月，来自北京大学、解放军总医院第五医学中心、首都医科大学附属北京佑安医院的研究人员在《新英格兰医学杂志》在线发表论文，表示他们利用 CCR5 基因编辑对一例患艾滋病和急性淋巴细胞白血病的患者进行治疗，效果良好；
2019 年 11 月，宾夕法尼亚大学发布新闻称，该校艾布拉姆森癌症中心 Edward Stadtmauer 团队利用 CRISPR 技术编辑 T 细胞，治疗癌症安全性良好；
2020 年 2 月，Carl H. June 团队在《科学》杂志在线发表论文表示，通过 CRISPR-Cas9 技术改造 T 细胞治疗难治性癌症患者，具有安全性和可行性。
相信经过科研人员的一番探索，未来基因编辑癌症疗法面向临床终将实现，让我们静候佳音。
引用来源：
[1]https://www.nature.com/articles/s41591-020-0840-5
[2]https://www.nature.com/news/chinese-scientists-to-pioneer-first-human-crispr-trial-1.20302
[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/archive/NCT02793856
[4]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817426
[5]https://mp.weixin.qq.com/s/sm05P_k_9QVvAGNM_nlDZg
[7]https://science.sciencemag.org/content/367/6481/eaba7365
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